Glycogen storage disease

글리코겐 축적 질환(Glycogen storage disease, GSD)은 글리코겐 대사의 결함에 의해 체내에 글리코겐이 축적 되는 질환을 일컫는다.

간 글리코겐 축적병; 간비대와 저혈당이 동반되는 질환(Disorders with hepatomegaly and hypoglycemia)

Type I GSD(Glucose-6-Phosphatase or Translocase Deficiency; Von Gierke's Disease)

Type I GSD는 두개의 subtype이 있다.

• Type Ia : G6P 효소 결함
• Type Ib : Translocase(G6P이 microsomal membrane을 통과하게 하는 단백)의 결함

두가지 모두 간에서 G6P가 포도당으로 전환되는 것이 부적절하게 이루어지고, 저혈당이 잘 유발된다.

임상 양상

• 신생아기 저혈당, lactic acidosis
• 생후 3-4개월에 간비대
• 단식 시 저혈당, 저혈당성 발작, lactic acidosis가 발생 할 수 있다.
• 인형같은 얼굴, 통통한 볼, 비교적 짧은 사지, 작은 키, 간비대로 인한 볼록한 배
• 신장 비대
• 멍 잘듬, 코피 (Bleeding Time 증가;BT)
• 고요산혈증
• 고지혈증
• (Type Ib specific) 중성구 감소증(neutropenia), 중성구 기능 장애(impaired neutrophil function)
  • 결과적으로 감염에 취약하며, 입과 장 점막의 궤양 발생
• 간헐적 설사(염증으로 인한 장 점막 손상에 의해서 발생)

장기 합병증

• 사춘기 시기 통풍(장기적인 고요산혈증이 원인)
• 사춘기 시작시기 지연
• 대부분의 여성에서 PCOS에 합당한 초음파 소견
• 과다월경(Menorrhagia)
• 췌장염 위험 증가
• (GSD I) 심혈관 질환 위험 증가
• 골절 위험 증가(영상학적으로 골감소증, 골다공증의 소견)
• 간선종; 종종 악성변화 함
• 신장 질환(나중에 나타나는 합병증)
  • 단백뇨
  • 고혈압
  • 신장 결석
  • 신석회증(nephrocalcinosis)
  • Cr clearance 변화
  • 일부에서 신장 기능 악화로 투석이나 신장 이식을 필요로 한다
• 그 외 진단의학적 결과(혈중 젖산, 콜레스테롤, TG, 요산 증가)

진단

• 임상 양상 + 비정상적인 혈중 젖산, 지질(lipid profile)
  • GSD I을 시사함
• 유전자 기반 변이분석(Gene-based mutation analysis)
  • 비침습적으로 대부분의 Type Ia & Ib 환자를 확진
• Liver biopsy(유전자 분석의 발전으로 드물게 사용)

Type III GSD(Debrancher Deficiency; Limit Dextrinosis)

상염색체 열성(autosomal recessive) 질환. Glycogen debranching enzyme의 결핍. 이로 인해 글리코겐의 분해가 완전하게 이루어지지 않는다.

임상양상 & 진단의학적 결과

간(GSD IIIb) OR 간+근육(GSD IIIa)에서 증상이 나타난다.

• 간비대(연령이 증가하면서 증상이 완화 된다; 고령에서 종종 간경화나 간암으로 발전한다; 종종 간선종이 생긴다)
• 저혈당
• 저신장
• 다양한 근골격 질환
• 심근질환
• 소아에서 저혈당과 고지혈증
• Type I과 달리 금식시 케톤증이 확연히 생기고, 간효소(aminotransferase) 수치가 증가되어 있다
  • 혈중 젖산, 요산 수치는 대개 정상이다
• Creatine kinase(CK) 수치로 근육 관여 여부를 확인 할 수 있다. 하지만 CK가 정상 수치이더라도 근육 관여 여부를 배제할 수 없다.
• 좌심실 비대와 치명적인 부정맥의 사례도 보고되었다
• 다낭성 난소(polycstic ovaries)가 흔하다(GSD I과 달리 PCOS의 임상양상인 다모증(hirsutism)과 불규칙 월경이 나타난다)

진단

• 병리학적 소견
  • 글리코겐 축적으로 인해 간세포들이 늘어나 있다
  • 부분적 섬유화 소견
• 과거에는 간과 근육에서의 효소 활성도를 확인해야 GSD III의 subtype을 구분 할 수 있었다
  • 현재는 DNA 분석으로 비침습적으로 subtype 구분이 가능하다

Type IX GSD(Liver Phosphorylase Kinase Deficiency)

Phosphrylase Kinase(PhK)는 여러개의 subunit으로 구성되어있다. PhK deficiency는 subunit 구성, 발현되는 조직, 유전 방법(mode of inheritance)에 따라 subtype이 나뉜다. 그 중 가장 흔한 것이 X-linked 간 PhK deficiency 이고, 이는 간 글리코겐축절질환 중 가장 흔하다.

• 상염색체 우성을 보이는 다른 subtype IX GSD
  • 종종 간경화로 진행
  • 근육의 PhK deficiency를 보이는 subtype의 경우 근경련(cramps)이나 운동시 미오글로빈뇨(myoglobinuria)를 보인다
  • 심장 PhK deficiency의 경우 영아기 치명적

임상양상 & 진단의학적 결과

• 1-5세에 성장 지체(growth retardation)가 있고, 사춘기시기 조금 늦은 성장급등을 보이지만, 후에는 정상적 성장 패턴을 보인다
• 공복시 케톤증
• 콜레스테롤, TG, 간효소 경미한 증가
• 젖산과 요산은 대개 정상
• 간비대와 혈액 화학적 검사수치는 나이가 듬에 따라 정상화 된다
• 성인에서 증상은 거의 나타나지 않으나, 간 합병증의 가능성이 있으므로 주기적으로 CT/MRI 등으로 추적관찰이 필요하다

치료

치료는 증상에 맞추어 이루어진다.

• 저혈당 방지를 위해 고당질의 식단을 자주 섭취해준다
• 옥수수가루(corn starch)와 단백질 식단을 일찍 시작하는 것이 장기 합병증 예방에 도움이 된다

간비대와 저혈당을 보이는 다른 글리코겐축적질환

여기에는 hepatic phosphrylase deficiency를 보이는 질환(Hers dz, type VI), 신장 Fanconi syndrome이 동반된 간 글리코겐축적질환(Type XI)이 포함된다.

• GSD type VI
  • 성장 저해(Growth retardation)
  • 고지질혈증(Hyperlipidemia)
  • 고케톤증(Hyperketosis)
• GSD type XI : 포도당 수용체 중 하나인 GLUT-2의 결함(간, 췌장, 장, 신장에 존재)
  • Proximal renal tubule dysfunction
  • 포도당과 갈락토스 사용 장애
• 간과 신장에서의 글리코겐 축적

근육 글리코겐축적질환

근육 에너지 사용 장애(Disorders with muscle-energy impairment)

Type V GSD(Muscle Phosphorylase Deficiency; McArdle Disease

근육의 phosphorylase 결핍에 의한 상염색체 열성(autosomal recessive) 질환. 효소의 결핍이 글리코겐분해를 제한하여 글리코겐이 축적된다.

임상양상 & 진단의학적 결과

증상은 대개 성인 시기에 발현되기 시작하고, 운동력 감소(exercise intolerance)와 근경련(muscle cramps)를 보인다.

• 두 가지의 활동이 주로 증상을 야기 한다:
  • 강한 강도의 운동을 짧은 시간내에 한 경우(i.e. 전력질주, 근력운동).
  • 중상 강도의 운동을 지속적으로 한 경우(i.e. 계단오르기, 경사 오르기, 등).
• 일반적으로 평지 걷기와 같은 가벼운 운동의 경우 장시간 할 수 있다.
• 대부분 운동 시나 운동 후 episodic하게 근육통과 근경련을 호소 하지만, 대략 35%의 환자에서 일반적인 활동이나 수면에 지장을 주는 만성적 통증을 보인다.
• 반정도의 환자에서 미오글로빈뇨(myoglobulinuria)를 보인다. 심한 미오글로빈뇨의 경우 신부전을 야기할 수 있다.
• 혈청 creatine kinase(CK) 수치는 평상시에도 높게 측정되고, 운동시 더 증가한다.
• 이 외에도 운동시 혈중 암모니아, 이노신(inosine), 요산, hypoxanthine 등이 상승한다.

진단

허혈운동검사(ischemic exercise test) 후 혈중 젖산 증가의 부재 + 혈중 암모니아의 지나친 증가는 근육 글리코겐축적병을 시사하고, 글리코겐이나 포도당의 젖산으로의 전환 장애를 나타낸다. 확진은 근육조직의 효소 검사나 유전자 변이 검사로 할 수 있다.

점진적 골격근병증과 심근병증을 보이는 질환(Disorders with progressive skeletal muscle myopathy and/or cardiomyopathy)

Pompe Disease, Type II GSD(Acid a-1,4 Glucosidase Deficiency)

리소좀에서 글리코겐 분해를 담당하는 lysosomal acid a-1,4 glucosidase 효소의 결핍을 특징으로하는 상염색체 열성(autosomal recessive) 질환이다. 이 질환은 다른 GSD 질환과 달리 글리코겐의 축적이 세포질이 아닌 리소좀에서 일어난다.

임상양상 & 진단의학적 결과

이 질환은 다양한 표현형을 보인다. 각 표현형은 근병증을 보이지만 그 발병 시기, 장기(organ) 침범 정도, 임상 양상의 정도의 차이를 보인다.

• 유아기형(Infantile form)

 가장 심각. 심장비대(cardiomegaly), 근긴장 저하(hypotonia)를 보이고, 1세 이전에 사망. 초기에 정상으로 보이나 얼마지나지 않아 전반적인 근육 쇠약을 보여 수유의 곤란을 보이고, 혀 비대(macroglossia), 간비대(hepatomegaly), 비후성심근병증으로 인한 울혈성 심부전을 보인다.

• 후기 시작 형(late onset form) 또는 청소년/성인 형

 심장이상을 보이지 않거나 미비하고 주로 근골격계 이상을 보이며, 느린 진행을 보이는 것을 특징으로 한다. 청소년(juvenile)/성인 형은 대개 움직임발달 장애(증상시작 시기가 발달과정 중 나타날정도로 이를 시)와 보행장애를 초기 증상으로 보이게 된다. 병이 진행하면서 환자는 삼킴장애, 근위부 근 쇠약, 호흡근 장애를 보인다. 청소년형의 경우 10세를 넘기기 이전에 사망하기도 한다.
 성인의 경우 10세 이후-70세 이전(2nd-7th decade)에 cardiac involvement가 없이 천천히 진행하는 근병증으로 나타난다. 특징적인 임상양상으로는 천천히 진행하는 팔,다리 접촉부위 근위부 근육(proximal limb girdle muscle) 쇠약이다. 골반 근육, 척추주위 근육, 횡격막이 가장 심각하게 영향을 받는다. 호흡기 증상으로는 졸림(somnolence), 아침 두통(morning headache), 기좌호흡(orthopnea), 운동성호흡곤란(exertional dyspnea)가 있다. 아주 드물게, 호흡 부전을 초기 증상으로 보이는 환자들이 있다. 그 외 나타나는 것들로는 basilar artery aneurysm, A-aorta의 확장, 눈꺼풀처짐(ptosis), 혀근육 쇠약(lingual weakness), 위장관 장애(GI dysmotility), 변/요실금 등이 있다. 많이 진행 된 환자들은 환기장치, 지팡이, 휠체어등에 의존하게 된다.
 진단의학적 소견들로는 혈청 CK, AST, LDH 상승

KMLE Tip

2016 KMLE : 임상양상을 주고 진단을 맞추는 문제

참고

• Harrison's Principles of Internal medicine. 19th ed. (433e)